诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话丨女性题材电影，东西方有何不同？******
从41年前首部电影《原野》惊艳亮相威尼斯，到中国电影成为各大电影节的“常客”，从功夫片一枝独秀到各种类型影片频频走出去，中国电影已成为外国观众了解中国的窗口。中国电影如何更好地反映当下、让世界通过电影了解中国？中新社“东西问·中外对话”邀请中国电影导演协会会长、著名导演李少红与上海大学艺术研究中心艺术总监、著名电影制片人马可·穆勒展开对话。
视频：【东西问·中外对话】中国电影如何拉近东西方距离？来源：中国新闻网
曾执导过《红粉》《四十不惑》《橘子红了》《大明宫词》等多部女性题材作品的李少红认为，应该鼓励包括女性题材在内的现实题材电影交流。
曾担任过多个国际电影节主席，把张艺谋、陈凯歌、田壮壮、贾樟柯等中国导演推向国际舞台的马可·穆勒认为，丰富多样的中国电影可以让国外观众更多了解中国文化的丰富性。
对话实录摘编如下：
电影“走出去”有助于世界了解中国
中新社记者：1981年马可·穆勒先生担任威尼斯国际电影节亚洲电影顾问时，将中国影片《原野》带到威尼斯，碰巧《原野》也是中国新闻社出品的。当时是怎样一个契机让您将《原野》这部影片从中国带向欧洲？
马可·穆勒：1981年年初，有几位国内朋友告诉我，一家新公司南海影业正在做一部电影《原野》。我非常喜欢曹禺的话剧，也看了《原野》，发现这是个女导演的处女作，我就问可不可以跟该片导演凌子认识一下。凌子后来又介绍了更多的女导演给我认识，我那个时候觉得中国终于有了非常强、非常活泼的一批新的女导演。
电影《原野》海报，来源：网络中新社记者：中国电影走向世界有什么特殊意义？
李少红：这个过程让我们打开了眼界和世界观，同时也能够让世界了解中国。1992年的《四十不惑》是我们这一代现代题材的第一部去欧洲电影节的影片，能获奖的一个重要原因就在于当时中国人的生活对西方来讲非常陌生，尤其是现实生活。我能从记者的提问中感受到他们想通过影片来了解中国和中国人的状态，所以我觉得现实题材的影片能够出去是非常重要的。
马可·穆勒：那个时候这些电影都是新生代导演的第一部或者第二部。它们真的是丰富多样，他们所探索的方向不是一致的。我那个时候就特别想通过这些电影让国外的观众，特别是欧洲的观众多了解中国文化的丰富性。
中新社记者：如何看待国际获奖和国内获奖之间的关系？
马可·穆勒：上世纪90年代应该是中国电影的热门时代，几乎每个大电影节都会有一部中国主竞赛影片，国外的发行也会考虑多买几部中国影片。为什么上世纪90年代国外会有热门的中国电影？因为那个时候好多电影都是有商业价值的艺术片，或者有高艺术品质的商业片。我真的非常敬佩那些导演所作的贡献，让更多的人马上就可以看懂，可以理解。
李少红：不管是在国际还是在国内获奖，对我们的艺术创作都是肯定和鼓励。国际上获奖是从中国发展的故事和东方文化的角度去欣赏这种艺术价值，这是一个相当高的肯定。国内的鼓励则更直接，因为我们的创作反映的是中国的现实生活和历史文化，这种肯定更重要。
女性创作丰富了世界
中新社记者：如何看待女性导演、女性题材创作对整个电影产业的贡献？
李少红：我觉得女性视角和女性创作在某种程度上丰富了这个世界。作为女性导演，我们很自觉地在做这种观察和表达。《红粉》1995年在柏林电影节上引起了很大反响，之后我自觉地在影片创作中采用女性视角，无论是历史题材还是现实题材，这也形成了我自己的创作特色。
马可·穆勒：每几年，中国电影中就会出现一两部女性题材影片，真实地为中国女性发声。如从凌子到黄蜀芹、李少红等第四代、第五代有代表性的女导演，以及最新一代的李玉导演作品，都让外国观众深入了解中国女性的世界观，以及她们对社会的观察和探讨。
中新社记者：在女性题材电影中，欧美影片与中国影片有什么异同？
马可·穆勒：我认为二者差异不大，但中国女性题材电影，不仅是女导演拍，也有男导演拍。例如张艺谋导演作品《秋菊打官司》就塑造了一个为争取自身权益而奋斗的女性角色，这部电影获得了第49届威尼斯国际电影节金狮奖。曾获第59届威尼斯国际电影节圣马可奖的田壮壮导演作品《小城之春》，也是由男导演拍摄的中国女性题材电影。中国香港导演杜琪峰，大家都觉得他擅长执导动作片、侦探片，但是他每拍三四部影片，也会考虑拍一部女性题材影片。
中新社记者：当今的女性观众与30年前有什么不同？如何看待女性意识的觉醒？
马可·穆勒：在中国电影市场(作品)多样化之下，现在中国女性观众可以看到多种类的电影。以前，特别是西方和日本的女导演拍摄的电影受众是三四十岁的女性。现在的导演无论男女，他们电影的目标受众更年轻，观众也可以看到很多不一样的电影。近年来中国电影的成就之一，就是女导演也开始拍类型片。
李少红：从个人经历看，我的女性意识的形成经历了从不自觉到自觉的过程。以前我们有句口号“妇女能顶半边天”，是说妇女也有平等工作的机会和权利，同时也降低了性别差异意识。改革开放后，女性更加关注和思考自己的存在价值，争取在社会上的独立性。现在我和很多年轻女导演交流的时候发现，她们都非常自信地知道自己的优势在哪，知道在自己想创作的题材中，从女性的视角出发应该坚持什么。
中新社记者：《世间有她》这部电影如何表现当今女性的生存状态？
李少红：这部影片三位导演都是女性，我们从女性的角度出发，以女性的视角观察生活，观察女性在困难中如何面对情感和家庭问题。另外，从不同地域表现来说，张艾嘉导演在中国香港，反映了与内地不同的情况，陈冲导演反映的是一对分离在两地的情侣的情感。影片多元表现了最普通的妇女在家庭中承担的责任。
马可·穆勒：《世间有她》特别展现了在困难时期家庭中出现的很多矛盾。三位女导演很清楚如何真实展现这些问题和主人公解决问题的方法。包括《世间有她》在内的许多中国电影都具有跨越语言、文化障碍的突破力，能够引起国外观众对中国女导演作品、中国女性题材影片的重视。
以电影促进中外对话任重道远
中新社记者：在促进以电影为媒介的中外对话中，电影人还需要做出哪些努力？
马可·穆勒：我认为需要考虑中国电影在国外可能会遇到的文化差异。这方面可以通过对中国文化的翻译、释义帮助国外观众理解中国电影，进而引起他们的共情。
李少红：东西方文化确实存在差异，需要更多宣传和推广才能拉近彼此的距离。从创作上，可以多关注包括女性题材在内的现实题材电影交流。性别的表达是世界的语言，不存在障碍，每一个家庭、每一个个体，无论男人女人，都能感同身受，这样的作品应该多一点。我们在电影节或电影展映上看到这方面题材的影片，也会非常感兴趣，虽然讲述的是其他国家的人遇到问题是怎样应对的，但其实和我们没有什么差别。
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